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2024
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08
共晶科技 | 芦丁：一种有益于心脏和血液健康的天然黄酮苷
【概要描述】
芦丁，是一种广泛存在于槐米、葡萄、洋葱和荞麦等多种植物中的天然黄酮苷类化合物，用于治疗毛细血管脆性降低导致的各种出血症状，此外，还具有强大的抗炎[1]、抗氧化[2]、心血管保护[3]以及抗糖尿病[4]等多种生理活性，具有极高的药用价值，广泛用于药品、保健食品以及化妆品等多个领域。
芦丁药理活性研究进展：
抗氧化活性：在一项体外研究中，研究人员采用了多种方法对芦丁的抗氧化能力进行了评价。结果表明，在0.05 mg/mL的浓度下，芦丁的DPPH自由基清除能力和维生素C相当且显著高于BHT（分别为90.4%、92.8%和58.8%）[5]。且Girsang等人采用胶原酶、弹性蛋白酶、透明质酸酶和酪氨酸酶抑制法检测芦丁和咖啡酸的抗衰老活性。实验结果表明，芦丁和咖啡酸均具有明显的抗氧化和抗衰老作用，且芦丁的作用优于咖啡酸[6]。Singh等人指出，采用芦丁治疗对叔丁基过氧化氢诱导氧化应激损伤的小鼠，可以提高过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽S转移酶等抗氧化酶的活性，且对小鼠肝脏具有一定的保护作用[7]。
此外，多项研究表明，芦丁可以通过抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的活性降低小肠对葡萄糖的吸收，此外还可以通过增加胰岛素释放以及增加组织对葡萄糖的摄取等发挥降血糖作用，且能通过改善体内氧化应激水平、减少晚期糖基化终末产物的产生和山梨醇的积累等对糖尿病并发症具有有益作用（如图2所示）[8]。Jadhav等人对鞣花酸、乳香酸、槲皮素和芦丁的降血糖活性进行了评价。研究结果表明，在同等剂量下，芦丁降低葡萄糖耐受的作用效果最明显[9]。Niture等人的研究表明，芦丁可以逆转糖尿病模型大鼠胰腺组织的病理损伤，同时可以降低炎症因子水平，改善体内抗氧化应激状态[10]。在一项人体临床研究中，糖尿病患者膳食补充500 mg/d的芦丁，可以显著降低空腹血糖水平，而停止服用后，空腹血糖逐渐恢复至病理水平[11]。因此认为，芦丁可作为糖尿病治疗的替代和补充疗法。
此外，多项研究表明，芦丁对心血管系统具有强大的保护作用。Liu等人的研究表明，芦丁治疗可以减轻脂多糖诱导的心肌损伤，同时可以降低血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶的水平，此外还有降低基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9表达的作用[12]。另一项研究表明，芦丁治疗可以改善糖尿病引起的心率减慢、心肌细胞损伤和心肌纤维化等症状[13]。综上，认为芦丁具有显著的心肌保护作用。
但是，市售芦丁水溶性极差（125 μg/mL）导致其生物利用度低（4.9%）[14]，极大地限制了芦丁在药物、保健食品以及化妆品中的应用。在此背景下，共晶科技采用共晶技术自主研发了CrysVitalTM芦丁（专利公开号：CN117886867A）。近日，共晶科技创始人、中国科学院上海药物研究所梅雪锋研究员以封面文章发表在Crystal Growth Design。该研究利用药物共晶技术，以芦丁分子中的羟基作为氢键作用位点，通过和水溶性更好的小分子配体共晶，制备得到了芦丁共晶(CrysVitalTM芦丁)，其体外溶出显著提升（峰值约为市售芦丁的40倍）、口服体内暴露量显著提高（Cmax是市售芦丁的3.8倍，血浆药-时曲线下面积是市售芦丁的5.6倍），且具有更好作用效果。通过将制备得到的CrysVitalTM芦丁与普通芦丁进行降血糖和心肌保护的功效评价，结果表明CrysVitalTM芦丁（芦丁-L-脯氨酸共晶的三水合物）具有更加显著的血糖控制作用和心肌保护作用。
市售芦丁和CrysVitalTM芦丁的对比：
（1）体外溶出-更快的溶出速率及更高的溶解度
粉末溶出实验结果表示，CrysVitalTM芦丁能够快速溶解达到较高过饱和度（峰值约为芦丁原料的40倍），随着时间的延长，过饱和度缓慢降低，在2 h时仍能维持2-5倍的溶出优势（如图3所示）。
(2) 口服生物利用度-更高的体内暴露量
口服同等剂量的市售芦丁原料和CrysVitalTM芦丁，可显著提高芦丁的口服体内暴露量。相比于市售芦丁，CrysVitalTM芦丁的最高血药浓度（Cmax）是市售芦丁的3.8倍，血浆药-时曲线下面积是市售芦丁的5.6倍（如图4所示）。综上，认为CrysVitalTM芦丁具有比原料更优的药代动力学参数和更高的生物利用度。
（3）功效-更优的降血糖及心肌保护功效
采用链脲佐菌素诱导的糖尿病模型对市售芦丁及CrysVitalTM芦丁的降血糖功效进行了评价。结果表明，CrysVitalTM芦丁具有更佳显著的降低空腹血糖及葡萄糖耐受的作用。糖尿病模型大鼠的空腹血糖相较于初始值升高了35.9%，而使用芦丁及CrysVitalTM芦丁治疗可以将空腹血糖值控制在稳定水平内，且CrysVitalTM芦丁维持血糖稳定的作用效果更加明显（50 mg/kg芦丁治疗FBG升高7.3%，CrysVitalTM芦丁仅增加0.9%），且连续服用高剂量芦丁（300 mg/kg）具有显著的降低空腹血糖的作用（-6%）。此外，相比于糖尿病模型大鼠，使用芦丁及CrysVitalTM芦丁治疗均能显著降低大鼠的葡萄糖耐量，且共晶低剂量的作用效果优于原料高剂量（如图5所示）。
采用异丙肾上腺素诱导的心肌纤维还模型对芦丁及其共晶的心肌保护功效进行评价。结果表明，CrysVitalTM芦丁更加明显的缓解心肌间质胶原纤维沉积及心肌肥大等症状的作用效果（如图6、图7所示）。此外，补充芦丁及其共晶还可显著降低心肌损伤标志物肌酸激酶、肌酸激酶同工酶和乳酸脱氢酶的作用，且在同等给药剂量下，CrysVitalTM芦丁的作用效果更佳显著。且芦丁及CrysVitalTM芦丁还可通过增加体内抗氧化酶活性显著改善大鼠体内的抗氧化应激状态，且CrysVitalTM芦丁具有更优的作用效果（如图8所示）。
总而言之，该研究利用药物共晶技术，通过和水溶性好的小分子配体共结晶，制备得到了体外溶出显著提升、口服体内暴露量显著提高的CrysVitalTM芦丁，并对普通芦丁和制备得到的CrysVitalTM芦丁进行了降血糖和心肌保护的功效评价，结果表明芦丁-L-脯氨酸共晶的三水合物具有更加显著的血糖控制作用和心肌保护作用。因此CrysVitalTM芦丁可作为更优的固体形式来应用。
共晶科技专注于多晶型，药物共晶，成药性评价和药物开发中的质量研究。在口服药的晶型研究和采用共晶技术改善难溶性药物的溶解度，稳定性和生物利用度方面取得了系列研究成果。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.cgd.4c00430
[14] Wang Q, Huang J, Hu C, et al. Stabilization of a non-aqueous self-double-emulsifying delivery system of rutin by fat crystals and nonionic surfactants: preparation and bioavailability study. Food & Function, 2017, 8: 2512-2522.
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